Химиотерапия рака ободочной и прямой кишки
Е.В. Реутова, профессор В.А. Горбунова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Высокая частота диссеминированных форм рака толстой кишки (РТК) при неуклонном росте заболеваемости определяет актуальность проблемы лекарственного лечения этого тяжелого недуга.
Более 40 лет единственными активными при этом виде опухоли цитостатиками оставались фторпроизводные пиримидина 5фторурацил (5ФУ) и фторафур. 5ФУ в комбинации с модулятором биохимического действия лейковорином (Лв), используемый в различных режимах, и по сей день остается основой химиотерапии РТК. Эффективность комбинации 5ФУ/Лв в 1й линии химиотерапии колоректального рака составляет 2342%, медиана выживаемости 1012 месяцев. В последние годы большое распространение получили пролонгированные режимы 5ФУ.
Наиболее часто применяемые комбинированные режимы 5ФУ/Лв:
Режим Mayo clinic: 5ФУ 425 мг/м2 + Лв 20 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно с 1 по 5й дни каждые 4 недели.
Режим de Gramont: Лв 200 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно, затем 600 мг/м2 22часовой инфузией 1 и 2й дни каждые 2 недели.
Режим AIO: Лв 500 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 2,6 г/м2 24часовой инфузией 1 раз в неделю х 6 каждые 8 недель.
Создание и внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, обладающих оригинальным механизмом действия, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения больных диссеминированным РТК.
Кампто (иринотекан, СРТ11) полусинтетическое производное камптотецина, механизм действия которого заключается в ингибировании фермента топоизомеразы I. По результатам I фазы клинических исследований дозолимитирующими побочными эффектами были отсроченная диарея (34 степени у 3139% больных) и нейтропения (34 степени у 3247% больных). Осложнения были дозо и режимозависимыми и носили некумулятивный характер. Клинические исследования по II фазе подтвердили эффективность препарата у больных диссеминированным РТК, прогрессировавшим ранее на 5ФУсодержащих режимах.
Результаты крупных мультицентровых исследований были воспроизведены в многочисленных работах (табл. 1).
Результаты двух больших рандомизированных исследований по III фазе, в которых сравнивались 3 возможных варианта ведения больных после прогрессирования на 5ФУ–содержащих режимах, показали преимущество Кампто в выживаемости и качестве жизни больных, по сравнению с длительными инфузиями 5ФУ [9] и оптимальной поддерживающей терапией [10] (табл. 2).
Таким образом, результаты III фазы подтверждают целесообразность проведения 2–й линии химиотерапии при диссеминированном РТК. На сегодняшний день это стандартный подход к лечению данной категории больных.
Отсутствие перекрестной резистентности между Кампто и 5ФУ, различный механизм действия, синергидный противоопухолевый эффект этой комбинации in vitro и in vivo стали аргументами в пользу создания комбинированных режимов. Проводились многочисленные исследования по их изучению с целью определить наиболее эффективный режим химиотерапии для 1й линии диссеминированного РТК.
Режимы, изучаемые по I / II фазе Кампто + 5ФУ ｱлейковорин (Лв):
Режим Мayo clinic; еженедельно 5ФУ/Лв струйно
Кампто + Режим De Gramont
Высокие дозы Лв и 5ФУ (А10)
Инфузия 5ФУ (+Лв)
Анализ литературы 200001 гг. показал, что наиболее низкую эффективность (от 20 до 45%) демонстрируют режимы, в которых Кампто назначается в дозах от 70 до 250 мг/м2 в комбинации со стандартными дозами 5ФУ с лейковорином или без него, вводимыми внутривенно струйно или в виде длительных инфузий (от 5 до 7 суток).
Максимальная эффективность от 72 до 100% достигнута при использовании комбинированных режимов, когда Кампто вводится в дозах 6080 мг/м2, 5ФУ 22,6 г/м2 в виде суточных инфузий с высокими дозами лейковорина 200500 мг/м2 еженедельно в течение 26 недель (табл. 3).
В Европейском исследовании (385 больных) сравнивались высокодозные инфузионные режимы 5ФУ (De Gramont и режим AIO) с теми же режимами в комбинации с Кампто в первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака [28]. В Американском исследовании (683 больных) сравнивались 3 режима [29]. Сравнительная оценка эффективности изучаемых режимов представлена в табл. 4.
По всем показателям – общая эффективность, продолжительность ответа на лечение, стабилизация опухолевого процесса, время до прогрессирования и выживаемость – комбинация Кампто + 5ФУ/Лв превосходит общепринятую схему 5ФУ/Лв. Побочные эффекты комбинации были предсказуемы, обратимы, контролируемы и некумулятивны. Совокупная частота случаев развития у больных диареи 3–4 степени была сравнима с таковыми показателями при монотерапии Кампто у ранее леченных пациентов.
Значительное преимущество комбинации Кампто + 5ФУ/Лв позволяет рассматривать ее в качестве современного стандарта 1й линии химиотерапии колоректального рака.
16 марта 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), принимая во внимание высокую эффективность комбинации Кампто + 5ФУ/Лв, а также значительное преимущество в выживаемости по сравнению с другими схемами терапии, постановил считать схему Кампто + 5ФУ/Лв стандартом первой линии лечения больных с диссеминированным РТК.
В настоящее время эта комбинация изучается в рамках клинических исследований в качестве адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки II III стадии.
В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН клиническое изучение Кампто проводилось с 1996 г. В монотерапии Кампто применялся в двух режимах: 250350 мг/м2 1 раз в 3 недели (44 пациента) и 100125 мг/м2/нед. х 4 каждые 6 недель (20 пациентов). Начальная доза препарата устанавливалась индивидуально с учетом факторов риска плохой переносимости, к которым относятся общее состояние больного, оцениваемое по критериям ВОЗ, как 2, гипербилирубинемия, облучение органов брюшной полости и /или малого таза в анамнезе, вовлечение в опухолевый процесс 3 и более органов, поражение более трети печени, снижение веса > 5%, возраст старше 65 лет. Сравнительный анализ эффективности и переносимости двух режимов не выявил достоверных различий (табл. 5).
Поскольку пожилой возраст считается фактором риска плохой переносимости Кампто, мы сравнили частоту выраженных побочных эффектов у больных старше и моложе 65 лет. Анализ полученных данных показал, что в группе пожилых больных несколько чаще наблюдалась рвота, выраженная астения, тошнота и нейтропения 3–4 степени, но реже – выраженная диарея. Однако различия оказались статистически недостоверными (табл. 6).
Еще один новый препарат – оксалиплатин – демонстрирует многообещающие результаты в лечении больных диссеминированным РТК.
Оксалиплатин представляет собой новое производное платины 3го поколения. Главной точкой приложения действия оксалиплатина, как и других соединений платины, является ДНК, в которой происходят изменения, блокирующие как репликацию, так и транскрипцию. При исследовании эффективности комбинированной химиотерапии был выявлен синергизм с 5ФУ, ингибиторами ТС, Кампто (SN38) и другими цитостатиками. Интересно, что синергидный эффект комбинации оксалиплатин + 5ФУ проявляется и на 5ФУрезистентных клеточных линиях. Клинические исследования, в которых оксалиплатин изучался в монорежиме у больных с диссеминированным РТК, продемонстрировали его противоопухолевую активность и подтвердили отсутствие перекрестной резистентности между оксалиплатином и 5ФУ.
Эффективность оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 2часовой инфузией каждые 3 недели в 1й линии составила 2024%, медиана времени до прогрессирования 67,2 мес, медиана выживаемости 1314 мес, во 2й линии химиотерапии препарат оказался эффективным у 10% больных, медиана выживаемости 810 мес Дозолимитирующая токсичность оксалиплатина заключалась в дозозависимой, кумулятивной и обратимой периферической нейропатии, характеризующейся холодовыми дизестезиями и/или парестезиями у 82% больных, причем у 12% она приводила к функциональным нарушениям. Гематологическая токсичность оксалиплатина в монорежиме была минимальной (34 степень отмечена менее чем у 5% больных). Нейтропения и тромбоцитопения были более выраженными при комбинировании его с 5ФУ/Лв. К характерным осложнениям оксалиплатина можно отнести тошноту и рвоту (34 степени у 26% больных). Выраженная диарея наблюдалась менее чем в 5% случаев, частота ее увеличивалась до 41% при использовании комбинации оксалиплатина с 5ФУ/Лв.
В рамках II фазы проведено несколько клинических исследований, в которых в качестве 2й линии химиотерапии назначали различные комбинации оксалиплатина и 5ФУ/Лв.
Эффективность комбинированной химиотерапии оксалиплатином и 5ФУ/Лв составила 3146% в большинстве исследований по II фазе у ранее леченных больных диссеминированным РТК (табл. 7).
Медиана безрецидивной выживаемости колебалась от 7 до 10 месяцев, продолжительность жизни – от 10 до 17 месяцев.
Rougier и соавторы [35] провели сравнительное изучение трех комбинированных режимов: Кампто или оксалиплатин + 5ФУ/Лв, Кампто + оксалиплатин после прогрессирования на режимах 5ФУ.
Таким образом, несмотря на больший процент общих эффектов в комбинации с оксалиплатином, отдаленные результаты оказались одинаковыми.
При оценке качества жизни были выявлены преимущества комбинации Кампто+5ФУ/Лв.
Режим комбинированной химиотерапии с включением оксалиплатина, 5ФУ/Лв продемонстрировал высокую противоопухолевую активность у нелеченных больных диссеминированным РТК (табл. 9).
Результаты рандомизированных исследований показали преимущество комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв по сравнению со стандартной комбинацией 5ФУ/Лв.
В исследовании Figer [39] продемонстрировано статистически достоверное удлинение медианы жизни без прогрессирования в группе больных, получавших оксалиплатин + 5ФУ/Лв (8,5 месяцев против 6 месяцев). Медиана выживаемости существенным образом не отличалась. При оценке качества жизни различия между группами отсутствовали.
Применение комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв в режиме хрономодуляции достоверно улучшает показатели эффективности, переносимости и выживаемости больных по сравнению со стандартными режимами [45].
Комбинация оксалиплатин+5ФУ/Лв хорошо переносится пожилыми больными.
На современном этапе химиотерапии диссеминированного РТК данный комбинированный режим наряду с режимом Кампто+5ФУ/Лв является стандартным в качестве 1й линии лечения.
Томудекс (ралтитрексед) растворимое хиназолиновое производное, аналог тетрагидрофолатного кофактора. Механизм действия заключается в прямом специфическом ингибировании фермента тимидилатсинтетазы (ТС), участвующего в репликации и репарации ДНК.
В эксперименте препарат продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях РТК человека, кроме того, был показан синергизм между ралтитрекседом и 5ФУ, в случае если ралтитрексед вводится первым, и SN38 (активным метаболитом Кампто).
По результатам I фазы к применению был рекомендован режим: Томудекс 3 мг/м2 15 мин в/в инфузией 1 раз в 3 недели.
В ранних клинических исследованиях было показано, что Томудекс обладает противоопухолевой активностью в отношении РТК (ОЭ 26%).
Таким образом, было показано, что ралтитрексед обладает примерно равной эффективностью со стандартной комбинацией 5ФУ и Лв. Это было подтверждено результатами нескольких международных рандомизированных исследований (табл. 12).
Во всех 3–х исследованиях и ралтитрексед, и комбинация 5ФУ/Лв вызывали у части пациентов симптоматический эффект. Оценка качества жизни больных показала некоторое преимущество Томудекса перед 5ФУ/Лв.
Сравнительный анализ токсичности показал, что применение 5ФУ/Лв (режимы Mayo clinic, Machover) было сопряжено с более частыми проявлениями гастроинтестинальной токсичности всех степеней; частота развития лейкопении 34 степени также оказалась выше. От Томудекса чаще наблюдались астении, гриппоподобный синдром, анорексия. Характерным осложнением Томудекса было бессимптомное повышение печеночных трансаминаз. Препарат хорошо переносится пожилыми больными.
В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ эффективности и переносимости ралтитрекседа и наиболее распространенных инфузионных режимов 5ФУ [53] (табл. 13).
В исследование было включено 905 больных с распространенным РТК.
Сочетание отчетливого терапевтического действия Томудекса при РТК, предклинические данные о синергизме с другими цитостатиками послужили поводом для изучения его в различных комбинированных режимах, в частности с 5ФУ (табл. 14).
Все большее внимание исследователей привлекает изучение пероральных форм 5ФУ и его предшественников. Воспроизводя фармакокинетику длительных инфузий 5ФУ, эти препараты имеют ряд преимуществ – они более удобны, пролонгированный курс химиотерапии (2–4 недели) снижает частоту токсических реакций, а также осложнений, связанных с катетерами, возможно их применение в амбулаторных условиях.
К первому поколению относится пероральный 5ФУ и фторафур.
Второе поколение пероральных фторпиримидинов представлено УФТ и доксифлюуридином.
УФТ препарат, представляющий собой смесь фторафура и урацила в молярном соотношении 1:4. Спектр его побочных реакций такой же, что и у 5ФУ и фторафура, но они менее выражены. Наиболее частые осложнения УФТ анорексия, тошнота и лейкопения отмечены у 2,23,4% больных и в большинстве случаев носят слабо выраженный или умеренный характер.
В режиме монохимиотерапии УФТ (400 мг/м2/день х 28 дней) оказался эффективным у 25% больных с распространенным колоректальным раком при средней продолжительности жизни 7,5 мес. Эффективность комбинации УФТ/Лв зарегистрирована в диапазоне 2542% [6063].
Проводились рандомизированные исследования по III фазе [64], сравнивающие эффективность и переносимость 2х режимов: УФТ/Лв (300 мг/м2/д. + 7590 мг/д., курс 28 дней, интервал 1 нед.) и 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic). Эффективность (12% против 15%) и медиана выживаемости (12,4 мес против 13,4 мес) существенным образом не отличались. Химиотерапия УФТ/Лв была сопряжена с меньшим риском развития серьезных побочных эффектов.
К третьему поколению пероральных фторпиримидинов относятся капецитабин (Кселода), S1, BOFA2, орзел (УФТ+Лв).
Отличительной особенностью нового фторпиримидинового карбамата капецитабина является избирательная активность его в опухоли. При РТК эффект достигается у 30% больных.
По результатам рандомизированного исследования оптимальным был признан курсовой режим приема Кселоды: 2500 мг/м2/д. в 2 приема в течение 2 недель с последующим недельным интервалом. Наиболее частым осложнением Кселоды является ладонноподошвенный синдром 3 степень отмечена у 17,1% больных. Другие побочные явления тошнота, рвота, стоматит наблюдаются реже, чем при применении 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic).
В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ результатов применения Кселоды и 5ФУ/Лв (режимом Мayo clinic) [65].
Кселода показала достоверно большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с режимом Мayo clinic (26% против 17%, р